HỘI CHỨNG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐƠN GEN

Hội chứng đái tháo đường đơn gen – Monogenic Diabetes Syndromes – là bệnh đái tháo đường do các rối loạn di truyền gây ra, thường gặp là đái tháo đường sơ sinh ( Neonatal diabetes) và đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành trên người trẻ (MODY – Maturity-Onset Diabetes of the Young).

Khuyến cáo của ADA 2022 về Hội chứng đái tháo đường đơn gen:

Các khiếm khuyết đơn gen gây rối loạn chức năng tế bào beta, chẳng hạn như bệnh đái tháo đường ở trẻ sơ sinh và MODY, chỉ chiếm tỉ lệ nhỏ bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường (<5%).

Bảng bên dưới mô tả các nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh đái tháo đường đơn gen. Để xem danh sách đầy đủ các nguyên nhân, hãy xem “Genetic Diagnosis of Endocrine Disorders”.

Những nguyên nhân gây đái tháo đường đơn gen thường gặp

Loại bệnh	Gen	Di truyền	Đặc điểm lâm sàng
MODY	GCK	Trội	Mức Glucose để kích thích để tiết insulin cao hơn, làm cho đường huyết lúc đói tăng hằng định, không đột ngột; thường không cần điều trị; các biến chứng vi mạch rất hiếm; mức đường huyết 2 giờ sau OGTT tăng nhẹ (<54 mg/dL [3 mmol/L])
MODY	HNF1A	Trội	Khiếm khuyết bài tiết insulin tiến triển với biểu hiện ở tuổi vị thành niên hoặc đầu tuổi trưởng thành; ngưỡng glucose niệu của thận thấp; đường huyết 2 giờ sau OGTT cao (> 90 mg/dL [5 mmol/L]); nhạy với sulfonylureas
MODY	HNF4A	Trội	Khiếm khuyết bài tiết insulin tiến triển với biểu hiện ở tuổi vị thành niên hoặc đầu tuổi trưởng thành; có thể có trọng lượng lúc sanh lớn và hạ đường huyết sơ sinh thoáng qua; nhạy với sulfonylureas
MODY	HNF1B	Trội	Có bệnh thận (điển hình là nang thận ); bất thường hệ sinh dục; teo tuyến tụy; tăng acid uric máu; bệnh Gout
Đái tháo đường sơ sinh – Neonatal diabetes	KCNJ11	Trội	Vĩnh viễn hoặc tạm thời: Hạn chế phát triển trong tử cung; có thể chậm phát triển và co giật; đáp ứng với sulfonylureas.
Đái tháo đường sơ sinh – Neonatal diabetes	INS	Trội	Vĩnh viễn: Hạn chế phát triển trong tử cung (IUGR) ; yêu cầu insulin
Đái tháo đường sơ sinh – Neonatal diabetes	ABCC8	Trội	Vĩnh viễn hoặc tạm thời: IUGR; hiếm khi chậm phát triển; đáp ứng với sulfonylureas
Đái tháo đường sơ sinh – Neonatal diabetes	6q24 (PLAGL1, HYMA1)	Trội	Tạm thời: IUGR; lưỡi to; thoát vị rốn; các cơ chế bao gồm nhân đôi sao chép từ cha, hoặc khiếm khuyết về methyl hóa của người mẹ; có thể điều trị được với những thuốc khác ngoài insulin
Đái tháo đường sơ sinh – Neonatal diabetes	GATA6	Trội	Vĩnh viễn: giảm sản tuyến tụy; dị dạng tim; suy tuyến tụy ngoại tiết; đòi hỏi insulin
Đái tháo đường sơ sinh – Neonatal diabetes	EIF2AK3	Trội	Vĩnh viễn: hội chứng Wolcott-Rallison: loạn sản biểu mô; suy tuyến tụy ngoại tiết; đòi hỏi insulin
Đái tháo đường sơ sinh – Neonatal diabetes	EIF2B1	Trội	Vĩnh viễn: có thể  chức năng gan dao động đi kèm.
Đái tháo đường sơ sinh – Neonatal diabetes	FOXP3	Nhiễm sắc thể X	Vĩnh viễn: điều hòa miễn dịch, bệnh đa tuyến nội tiết, bệnh đường tiêu hóa Hội chứng liên kết X(IPEX): bệnh đái tháo đường tự miễn, bệnh tuyến giáp tự miễn, viêm da tróc vảy; đòi hỏi insulin

---

Bệnh đái tháo đường ở trẻ sơ sinh

Bệnh đái tháo đường xảy ra dưới 6 tháng tuổi được gọi là bệnh đái tháo đường “sơ sinh” hoặc “bẩm sinh”, và khoảng 80–85% các trường hợp nguyên nhân là do đơn gen.

 Bệnh đái tháo đường ở trẻ sơ sinh ít khi xảy ra sau 6 tháng tuổi, trong khi bệnh đái tháo đường type 1 tự miễn dịch hiếm khi xảy ra trước 6 tháng tuổi. 

 Bệnh đái tháo đường ở trẻ sơ sinh có thể là thoáng qua hoặc vĩnh viễn. 

Bệnh đái tháo đường sơ sinh thoáng qua thường là do biểu hiện quá mức của các gen trên nhiễm sắc thể 6q24, bệnh tái phát trong khoảng một nửa số trường hợp và có thể điều trị được bằng các loại thuốc khác ngoài insulin. 

Bệnh đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn thường gặp nhất là do đột biến gen trội tự phát trong các gen mã hóa tiểu đơn vị Kir6.2 (KCNJ11) và tiểu đơn vị SUR1 (ABCC8) của kênh KATP tế bào beta. Một báo cáo gần đây nêu chi tiết một đột biến trong EIF2B1 ảnh hưởng đến tín hiệu eIF2 liên quan đến bệnh đái tháo đường ở trẻ sơ sinh vĩnh viễn và rối loạn chức năng gan, tương tự như hội chứng Wolcott-Rallison nhưng với một số bệnh nặng kèm theo.

 Báo cáo đồng thuận gần đây của Hiệp hội ADA-Châu Âu về Nghiên cứu bệnh đái tháo đường type 1 đưa ra khuyến cáo rằng bất kể độ tuổi hiện tại, các cá nhân được chẩn đoán đái tháo đường dưới 6 tháng tuổi nên làm xét nghiệm di truyền. Chẩn đoán chính xác có ý nghĩa quan trọng vì 30–50% số người mắc bệnh đái tháo đường sơ sinh liên quan đến K_ATP  đường huyết được kiểm soát khi được điều trị bằng sulfonylureas uống liều cao thay vì tiêm insulin. 

Đột biến gen insulin (INS) là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây ra bệnh đái tháo đường vĩnh viễn ở trẻ sơ sinh. Điều trị bằng phác đồ insulin tích cực hiện là chiến lược điều trị ưu tiên, cần được tư vấn về di truyền, vì hầu hết các đột biến gây ra bệnh đái tháo đường là di truyền trội.

Bệnh đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành trên người trẻ (MODY)

MODY thường được đặc trưng bởi sự khởi đầu của tăng đường huyết ở độ tuổi sớm (cổ điển là trước 25 tuổi, mặc dù chẩn đoán có thể xảy ra ở lứa tuổi lớn hơn). MODY được đặc trưng bởi sự giảm tiết insulin, trong khi chức năng hoạt động của insulin không bị ảnh hưởng (trong trường hợp không có béo phì đi kèm). 

Bệnh di truyền theo kiểu trội của NST,  có ít nhất 13 gen bất thường trên các nhiễm sắc thể khác nhau được xác định cho đến nay.

Các kiểu phổ biến nhất là GCK-MODY (MODY2), HNF1A-MODY (MODY3) và HNF4A- MODY (MODY1).

Đối bệnh nhân đái tháo đường thể MODY, chỉ định điều trị là cần thiết và cần phải xét nghiệm nghiệm di truyền.

 Về mặt lâm sàng, bệnh nhân GCK-MODY có biểu hiện tăng đường huyết lúc đói nhẹ, ổn định và không cần điều trị giảm đường huyết, ngoại trừ trong thời gian mang thai. 

Bệnh nhân với HNF1A- hoặc HNF4A-MODY thường đáp ứng tốt với liều thấp sulfonylurea, được coi là liệu pháp đầu tay; trong một số trường hợp, insulin sẽ trở nên cần thiết theo thời gian. 

Đột biến hoặc mất đoạn trong HNF1B có liên quan đến nang thận và dị dạng tử cung (Hội chứng nang thận và bệnh đái tháo đường [RCAD] ).

 Các dạng MODY cực hiếm khác đã được báo cáo có liên quan đến các gen yếu tố phiên mã khác bao gồm PDX1 (IPF1) và NEUROD1.

Chẩn đoán bệnh đái tháo đường đơn gen

Chẩn đoán một trong ba dạng phổ biến nhất của MODY, bao gồm GCK-MODY, HNF1A-MODY và ​​HNF4A-MODY, giúp tiết kiệm chi phí điều trị (không cần điều trị đái tháo đường GCK-MODY; sulfonylureas là liệu pháp đầu tay cho HNF1A-MODY và ​​HNF4A-MODY).

 Ngoài ra, chẩn đoán có thể dẫn đến việc xác định các thành viên khác trong gia đình bị ảnh hưởng. 

Chẩn đoán MODY

Chẩn đoán MODY nên được xem xét ở những người mắc bệnh đái tháo đường không điển hình và nhiều thành viên trong gia đình mắc bệnh đái tháo đường không mang các đặc điểm của bệnh đái tháo đường type 1 hoặc type 2, mặc dù phải thừa nhận rằng “bệnh đái tháo đường không điển hình” ngày càng khó xác định chính xác nếu không có xét nghiệm xác định một trong hai loại bệnh đái tháo đường.

 Trong hầu hết các trường hợp, sự hiện diện của tự kháng thể đối với bệnh đái tháo đường type 1 làm cản trở việc xét nghiệm thêm về bệnh đái tháo đường đơn gen, nhưng sự hiện diện của tự kháng thể ở bệnh nhân đái tháo đường đơn gen cũng đã được ghi nhận.

 Những người nghi ngờ mắc bệnh đái tháo đường đơn gien nên được chuyển đến bác sĩ chuyên khoa để đánh giá thêm, và có thể phải tham khảo ý kiến ​​từ một số trung tâm. 

Sàng lọc bằng dấu ấn sinh học như kết hợp tỷ lệ C-peptide/creatinin trong nước tiểu và xét nghiệm kháng thể có thể giúp xác định những người nên làm xét nghiệm di truyền tầm soát MODY. 

 Điều quan trọng là chẩn đoán chính xác dạng đái tháo đường đơn gen vì những bệnh nhân này có thể được chẩn đoán không chính xác với bệnh đái tháo đường type 1 hoặc type 2, dẫn đến việc điều trị không đạt hiệu quả tối ưu, thậm chí có thể gây hại và làm chậm trễ trong việc chẩn đoán và điều trị các thành viên khác trong gia đình. 

Chẩn đoán chính xác đặc biệt quan trọng đối với những người có đột biến GCK-MODY, vì nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng không có biến chứng nào xảy ra ngay cả khi bệnh nhân không được điều trị.

 Nguy cơ biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ với HNFIA- và HNF4A- MODY tương tự như những nguy cơ được quan sát thấy ở bệnh nhân đái tháo đường type 1 và type 2.

 Tư vấn di truyền được khuyến cáo để đảm bảo rằng những người bị ảnh hưởng hiểu được cách thức di truyền và tầm quan trọng của việc chẩn đoán chính xác và giải quyết nguy cơ tim mạch.

Việc chẩn đoán bệnh đái tháo đường đơn gien nên được xem xét ở trẻ em và người lớn được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường ở giai đoạn sớm của tuổi trưởng thành với những phát hiện sau:

• Bệnh đái tháo đường được chẩn đoán trong vòng 6 tháng đầu đời (thỉnh thoảng có những trường hợp xuất hiện muộn hơn, chủ yếu là đột biến INS và ABCC8).
• Bệnh đái tháo đường không có các đặc điểm điển hình của bệnh đái tháo đường type 1 hoặc type 2 (các tự kháng thể liên quan đến bệnh đái tháo đường âm tính, không béo phì, thiếu các đặc điểm chuyển hóa khác, đặc biệt là có tiền sử gia đình mắc bệnh đái tháo đường rõ ràng).
• Tăng đường huyết lúc đói nhẹ, ổn định (100–150 mg/dL [5,5–8,5 mmol/L]), có A1C ổn định từ 5,6% đến 7,6% (từ 38 đến 60 mmol/mol), đặc biệt nếu không béo phì.

Nguồn: Monogenic Diabetes Syndromes in the Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2022