THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 Ở NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH

Guidelines ADA 2022 của Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ về Liệu pháp dùng thuốc điều trị đái tháo đường type 2 ở người trưởng thành – Pharmacologic Therapy for Adults with Type 2 Diabetes.

Xem khuyến cáo điều trị bệnh nhân đái tháo đường type 1

Khuyến cáo ADA 2022: thuốc điều trị đái tháo đường type 2

Báo cáo đồng thuận của ADA/EASD “Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018” và bản cập nhật năm 2019 (43,44) đề xuất phương pháp lấy bệnh nhân làm trung tâm để lựa chọn phương pháp điều trị đường huyết thích hợp.

Bao gồm xem xét các yếu tố chính của bệnh nhân và tính hiệu quả:

• 1) Các bệnh đồng mắc quan trọng như bệnh tim mạch xơ vữa động mạch (BTMDXV) và các yếu tố nguy cơ BTMDXV cao, bệnh thận mạn (BTM) và suy tim (HF) (xem Chương 10, “Bệnh tim mạch và Quản lý nguy cơ ”, và Chương 11“ Bệnh thận mạn và Quản lý nguy cơ ”).
• 2) Nguy cơ hạ đường huyết,
• 3) Hiệu quả giảm cân,
• 4) Các tác dụng phụ của thuốc,
• 5) Chi phí điều trị, và
• 6) Sở thích của bệnh nhân.

Những thay đổi trong lối sống nhắm cải thiện sức khỏe nên song hành cùng với điều trị bằng thuốc.

Khởi đầu điều trị đái tháo đường type 2

Thuốc được lựa chọn hàng đầu tùy thuộc vào các bệnh đi kèm, các yếu tố điều trị lấy bệnh nhân làm trung tâm và nhu cầu điều trị, nhưng nói chung sẽ bao gồm metformin và thay đổi lối sống.

Điều trị với thuốc nên được bắt đầu tại thời điểm bệnh đái tháo đường type 2 được chẩn đoán trừ khi có chống chỉ định. Với đa số bệnh nhân: thuốc metformin đơn trị liệu kết hợp với điều chỉnh lối sống.

Các thuốc phối hợp và/hoặc thay thế Metformin có thể được cân nhắc trong những trường hợp đặc biệt, chẳng hạn như ở những bệnh nhân đã có biến chứng thận hay nguy cơ tim mạch cao.

Metformin hiệu quả và an toàn, ít tốn kém, và có thể làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong (45).

Metformin ở dạng phóng thích tức thì dùng hai lần mỗi ngày hoặc dạng phóng thích kéo dài có thể dùng một lần mỗi ngày.

So với sulfonylurea, nhóm thuốc metformin được sử dụng như là chọn lựa đầu tay ( firstline) có lợi ích giảm A1C, cân nặng và tỷ lệ tử vong do tim mạch hơn.

Có rất ít dữ liệu đối với các nhóm thuốc uống khác như là lựa chọn đầu tay trong điều trị đái tháo đường type 2.

Các tác dụng phụ chính của metformin là không dung nạp trên đường tiêu hóa, như gây đầy hơi, đau bụng và tiêu chảy; những triệu chứng này có thể được giảm thiểu bằng cách tăng liều dần dần.

Thuốc được thải trừ qua quá trình lọc ở thận, và việc nồng độ thuốc trong tuần hoàn rất cao (ví dụ, do quá liều hoặc suy thận cấp) có thể dẫn đến nhiễm toan lactic.

Tuy nhiên, sự xuất hiện của biến chứng này hiện nay được biết là rất hiếm, và metformin có thể được sử dụng an toàn cho những bệnh nhân bị giảm mức lọc cầu thận ước tính (eGFR); FDA đã sửa đổi khuyến cáo sử dụng metformin an toàn ở những bệnh nhân có eGFR > 30 mL/phút/1,73 m2.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên đã xác nhận các quan sát trước đây rằng việc sử dụng metformin có liên quan đến sự thiếu hụt vitamin B12 và làm nặng thêm các triệu chứng của bệnh thần kinh (48). Điều này tương thích với một báo cáo từ Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) đề xuất việc kiểm tra định kỳ vitamin B12.

Ở những bệnh nhân có chống chỉ định hoặc không dung nạp với metformin, thuốc chọn lựa thay thế nên dựa trên các yếu tố của bệnh nhân; xem xét một loại thuốc khác được mô tả trong Hình 9.3.

Khi A1C cao hơn 1,5% (12,5 mmol/mol) so với mục tiêu đường huyết, sẽ cần phối hợp 2 thuốc để đạt mức A1C mục tiêu.

Insulin có ưu điểm là có hiệu quả giảm đường huyết khi các loại thuốc uống khác không có tác dụng và nên được đưa vào bất kỳ phác đồ phối hợp nào khi đường huyết tăng nghiêm trọng, đặc biệt nếu có các biểu hiện dị hóa (giảm cân, tăng triglycerid máu, nhiễm ceton huyết).

Thông thường, bắt đầu điều trị bằng insulin cho những bệnh nhân có mức đường huyết > 300 mg/dL (16,7 mmol/L) hoặc A1C > 10% (86 mmol/mol) hoặc nếu bệnh nhân có các triệu chứng tăng đường huyết (tức là tiểu nhiều hoặc khát nước nhiều) hoặc có bằng chứng về dị hóa (giảm cân) (Hình 9.4).

Hình 9.4:

Khi tình trạng nhiễm độc glucose được giải quyết, thường có thể đơn giản hóa phác đồ và/hoặc thay đổi sang thuốc uống.

Cũng có bằng chứng cho thấy những bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tăng đường huyết không kiểm soát được cũng có thể được điều trị hiệu quả bằng sulfonylurea.

Phối hợp các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường type 2

Vì bệnh đái tháo đường type 2 là một bệnh tiến triển, nên việc duy trì các mục tiêu đường huyết bằng đơn trị liệu thường chỉ có thể thực hiện được trong vài năm, sau đó điều trị phối hợp là cần thiết.

Các khuyến cáo truyền thống là từng bước thêm thuốc kết hợp với metformin để duy trì A1C ở mức mục tiêu. Ưu điểm của phương pháp này là đánh giá rõ ràng về tác dụng tích cực hay tiêu cực của thuốc mới và làm giảm bớt tác dụng phụ của thuốc cũng như chi phí. Tuy nhiên, có dữ liệu để ủng hộ cho phối hợp thuốc ngay từ khi khởi đầu điều trị để đạt được mục tiêu đường huyết nhanh hơn và duy trì hiệu quả kiểm soát đường huyết lâu hơn.

Nghiên cứu VERIFY ( Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes) đã chứng minh rằng điều trị kết hợp thuốc ngay từ đầu tốt hơn so với việc từng bước thêm thuốc trong việc kéo dài thời gian đến thời điểm thất bại điều trị nguyên phát và thứ phát.

Trong thử nghiệm VERIFY, những người tham gia được điều trị kết hợp 2 thuốc metformin và thuốc ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) vildagliptin ngay từ đầu có thời điểm kiểm soát đường huyết kém xảy ra chậm hơn so nhóm với chỉ dùng metformin và sau dó từng bước thêm vildagliptin vào.

Những kết quả này chưa được khái quát hóa đối với các thuốc uống khác ngoài vildagliptin, nhưng nó cũng gợi ý rằng điều trị tích cực sớm có một số lợi ích và cần được xem xét trong quá trình ra quyết định chung với bệnh nhân, nếu thích hợp.

Phối hợp thuốc ngay từ đầu nên được xem xét ở những bệnh nhân có mức A1C cao hơn mục tiêu 1,5–2,0%.

Cuối cùng, việc kết hợp các thuốc hạ đưởng huyết mạnh hoặc kết hợp với thuốc giúp giảm nguy cơ tim mạch/thận (ví dụ, GLP-1 RAs, chất ức chế SGLT2i) có thể cho phép loại bỏ phác đồ hiện tại, đặc biệt các thuốc có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết.

Do đó, việc tăng cường điều trị có thể không nhất thiết phải tuân theo hướng dẫn điều trị từng bước thuần túy mà thay vào đó là điều chỉnh phác đồ phù hợp với mục tiêu điều trị lấy bệnh nhân làm trung tâm (Hình 9.3).

Không nên trì hoãn các khuyến cáo điều trị tích cực cho những bệnh nhân không đạt được mục tiêu điều trị. Việc ra quyết định chung là quan trọng trong các cuộc thảo luận liên quan đến việc tăng cường điều trị. Việc lựa chọn thuốc bổ sung vào liệu pháp ban đầu dựa trên các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân và lựa chọn của họ. Các đặc điểm lâm sàng quan trọng bao gồm sự hiện diện của bệnh tim mạch xơ vữa đã được chẩn đoán hoặc các chỉ số nguy cơ bệnh tim mạch xơ vữa cao, suy tim, bệnh thận mạn, các bệnh đi kèm khác và nguy cơ đối với các tác dụng phụ cụ thể của thuốc, cũng như tính an toàn, khả năng dung nạp và chi phí.

Một phân tích tổng hợp so sánh hiệu quả của thuốc cho thấy: mỗi nhóm thuốc mới, ngoại trừ insulin được thêm vào điều trị ban đầu với metformin thường làm giảm A1C khoảng 0,7–1,0% (57,58). (Hình 9.3 và Bảng 9.2).

Đối với bệnh nhân đã có bệnh tim mạch động mạch xơ vữa – BTMDXV hoặc có các yếu tố nguy cơ BTMDXV cao (chẳng hạn như bệnh nhân > 55 tuổi bị hẹp động mạch vành, động mạch cảnh hoặc hẹp động mạch chi dưới > 50% hoặc phì đại thất trái), suy tim hoặc bệnh thận mạn: nhóm thuốc ức chế SGLT2i hoặc GLP- 1 RA đã được chứng minh có lợi ích trên tim mạch, được khuyến cáo như một phần của phác đồ hạ đường huyết, không phụ thuộc vào mức A1C, hay việc sử dụng metformin, và xem xét các yếu tố cụ thể của bệnh nhân (Hình 9.3).

Đối với những bệnh nhân không có BTMDXV, các yếu tố nguy cơ BTMDXV cao, suy tim hoặc bệnh thận mạn, việc lựa chọn thuốc thứ hai để thêm vào metformin vẫn chưa được hướng dẫn. Thay vào đó, việc lựa chọn thuốc dựa trên tính hiệu quả, ít tác dụng phụ (đặc biệt là hạ đường huyết và tăng cân), chi phí thuốc và sở thích của bệnh nhân.

Các cân nhắc tương tự cũng được áp dụng ở những bệnh nhân cần thêm nhóm thuốc thứ ba để đạt mục tiêu đường huyết.

Một đánh giá hệ thống gần đây và phân tích tổng hợp cho thấy mức A1C giảm nhiều nhất với chế độ insulin phối hợp GLP-1 RAs được thêm vào thuốc nền tảng metformin. Trong mọi trường hợp, các phác đồ điều trị cần được liên tục đánh giá về hiệu quả, tác dụng phụ và mức độ ảnh hưởng lên bệnh nhân (Bảng 9.2).

Trong một số trường hợp, bệnh nhân sẽ yêu cầu giảm hoặc ngừng thuốc. Các lý do phổ biến bao gồm phác đồ điều trị không hiệu quả, do tác dụng phụ không thể dung nạp, chi phí điều trị cao hoặc sự thay đổi trong mục tiêu đường huyết (ví dụ, tiến triển của bệnh đi kèm hoặc thay đổi trong mục tiêu điều trị).

Nhu cầu cần đến thuốc tiêm có tác dụng hạ đường mạnh hơn khá thường gặp, đặc biệt ở những người mắc bệnh đái tháo đường nhiều năm. Việc thêm insulin nền, hoặc insulin human NPH hoặc một trong những insulin analog tác dụng kéo dài, vào phác đồ thuốc uống là một cách tiếp cận điều trị hiệu quả đối với nhiều bệnh nhân.

Ngoài ra, những bằng chứng gần đây ủng hộ sử dụng GLP-1 RAs cho những bệnh nhân không đạt được mục tiêu về đường huyết.

Mặc dù hầu hết các nhóm thuốc GLP-1 RA đều phải tiêm, nhưng hiện nay, chế phẩm semaglutide dạng uống đã được bán trên thị trường.

Trong các thử nghiệm so sánh việc bổ sung GLP-1 RA dạng tiêm hoặc insulin ở những bệnh nhân cần giảm đường huyết, hiệu quả của GLP-1 RA là tương tự hoặc cao hơn insulin nền.

GLP-1 RAs trong các thử nghiệm này có nguy cơ gây hạ đường huyết thấp hơn và tác dụng có lợi giảm cân so với insulin, mặc dù có nhiều tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn. Do đó, kết quả thử nghiệm ủng hộ sử dụng GLP-1 RAs là lựa chọn ưu tiên cho những bệnh nhân cần giảm đường huyết nhiều hơn (Hình 9.4).

Ở những bệnh đã được điều trị với phác đồ insulin tăng cường, kết hợp thêm với GLP-1 RA đã được chứng minh là có có tác dụng điều trị đường huyết tốt hơn và kéo dài hơn so với việc chỉ điều trị với insulin. Tuy nhiên, vấn đề về chi phí và khả năng dung nạp là những cân nhắc quan trọng khi sử dụng GLP-1 RA.

Các thử nghiệm lâm sàng về kết cục tim mạch đối với các thuốc điều trị đái tháo đường type 2

Hiện nay có nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn cho thấy các biến cố tim mạch giảm có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2i hoặc GLP-1 RA.

Các đối tượng tham gia vào nhiều thử nghiệm về kết cục tim mạch có A1C > 6,5%, hơn 70% dùng metformin lúc ban đầu. Do vậy, mở rộng các kết quả này vào trong thực hành lâm sàng là ưu tiên sử dụng các nhóm thuốc này cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 có BTMDXV đã được xác định hoặc có các yếu tố nguy cơ BTMDXV cao.

Đối với những bệnh nhân này, nên kết hợp một trong các thuốc ức chế SGLT2i và/hoặc GLP-1 RAs đã được chứng minh là có lợi cho bệnh tim mạch (Bảng 9.2, Hình 9.3 và Chương 10, “Bệnh tim mạch và quản lý nguy cơ”).

Dữ liệu mới cho thấy rằng việc sử dụng cả hai loại thuốc sẽ mang lại lợi ích bổ sung về tim mạch và thận; do đó, kết hợp giữa nhóm ức chế SGLT2i và GLP-1 RA có thể đem lại nhiều lợi ích do từng thuốc đem lại.

Trong các thử nghiệm về kết cục tim mạch, empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, liraglutide, semaglutide và dulaglutide đều có tác dụng có lợi trên các chỉ số của bệnh thận mạn, trong khi các nghiên cứu chuyên biệt về kết quả bệnh thận đã chứng minh lợi ích của các chất ức chế SGLT2i cụ thể.

Điều trị đái tháo đường bằng insulin